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复旦大学等发现一种肺癌增殖转移抑制剂

2019/10/19 09:40   来源:中国科学报

  复旦大学药学院周璐课题组与上海交通大学医学院沈瑛课题组和上海中医药大学陈红专课题组合作,发现新型磷酸甘油酸变位酶1(PGAM1)别构抑制剂对非小细胞肺癌的增殖和转移具有抑制作用。该成果近日在线发表于《细胞—代谢》。



  PGAM1作为糖酵解通路的重要功能酶之一,参与细胞内生物大分子合成和氧化还原稳态维持,对肿瘤细胞的增殖及转移具有促进作用。研究表明,PGAM1在多种恶性肿瘤包括非小细胞肺癌中普遍高表达,且与不良预后呈正相关。因此,可以将PGAM1作为靶标开发靶向肿瘤代谢的抑制剂。

  研究人员运用多种技术手段,通过基于结构的药物设计改造优化,得到了一种新型的PGAM1别构抑制剂,并将其命名为HKB99。这种抑制剂具有高选择性、高活性、低毒性的优势。研究显示,HKB99通过抑制3-PG向2-PG的转化阻断细胞内生物大分子合成和破坏氧化还原稳态,使得非小细胞肺癌和厄洛替尼耐药的肺癌细胞无法生长。此外,HKB99通过抑制PGAM1蛋白与ACTA2蛋白的相互作用进一步抑制非小细胞肺癌细胞的转移。

  同时,该研究以小分子同时干预蛋白的酶和非酶功能的双重作用,进一步验证了PGAM1是一个治疗肺癌的潜在药物靶标,为开发具有全新作用机制的抗肿瘤药物提供了新方向。

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