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DNA甲基化与NGS测序相结合，如何早发现癌症？

2021/12/16 17:41 来源：医生在线

　　DNA甲基化是哺乳动物中研究为深入的表观遗传修饰之一。正常细胞中，DNA甲基化有效的调控基因表达水平。某些抑癌基因的失活是由于启动子区域的高甲基化，大量实验研究表明，在多种类型癌症中，DNA甲基化导致了大范围的基因沉默。除了启动子区域和DNA重复序列中的甲基化水平改变外，甲基化还与非编码RNA（如肿瘤抑制作用相关的microRNA）的表达调控有关。

　　DNA甲基化水平与肿瘤发生发展过程的联系，鼓励着我们不断的解码人类表观基因组。甲基化测序是研究不同生命过程中基因调控的一个重要工具，例如细胞分化和疾病进展，并且越来越多的应用到包括肿瘤早筛、诊断等临床检测中。全基因组甲基化测序（WGBS）允许无偏好性的进行单碱基分辨率检测，是理想的检测目标区域方法。当您想进一步研究感兴趣的目标基因组区域，经过杂交捕获后再测序，这种有针对性的甲基化测序检测方案成本更低。特别地，在评估具有低水平甲基化特征的复杂样本时（如液体活检中的游离DNA），一般需比常规全基因组甲基化测序达到更高的测序深度，杂交捕获成为理想的实验方案。

　　在哺乳动物中，负责5-甲基胞嘧啶（5mC）形成的DNA甲基转移酶包括DNMT1，DNMT3A及DNMT3B。DNMT1酶可以识别半甲基化的DNA，并保证维持现有的甲基化模式；DNMT3A和DNMT3B会在未甲基化的胞嘧啶上添加甲基基团。除了5-甲基胞嘧啶（5mC），5-羟甲基胞嘧啶（5hmc）为已发现胞嘧啶的甲基化中间产物，与5-甲基胞嘧啶（5mC）都为哺乳动物基因组中发现的两种常见的表观遗传标记，通过双加氧酶家族TET（包括TET1、TET2和TET3）蛋白，将5-甲基胞嘧啶（5mC）氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmc）[2]。DNA的5-甲基胞嘧啶(5mC)和5-羟甲基胞嘧啶（5hmc）水平，在肿瘤发生发展中发挥了重要的作用。

　　DNA甲基化对于发育以及维持细胞正常功能至关重要，肿瘤细胞中甲基化特征与正常细胞大有不同，并且，在癌症患者中可以同时检测到低甲基化和高甲基化水平的改变。在肿瘤的发生的初始及进展阶段，表观水平就已经出现了异常，DNA甲基化整体上发生了改变。一般而言，CpG区域的甲基化水平总体下降，可导致基因组的不稳定性，但较少地刺激沉默的原癌基因[1]。

　　癌症的发生、发展伴随着DNA甲基化模式的改变，包括了逆转录元件、着丝粒及原癌基因的DNA低甲基化，以及与基因抑制相关的关键基因调控元件（如远端增强子和启动子转录起始的重叠区域）的甲基化。如下图所示，在整个基因组的所有基因调控元件，正常细胞和癌症细胞之间的DNA甲基化模式存在广泛差异。正常基因组中的大部分CpG位点都携带着5mC，而远端增强子元件及CpG岛区域对甲基转移酶DNMT的活性具有抗性。癌细胞主要表现特征为整体范围的失去甲基化遗传学修饰，反而增强子和启动子区域内出现异常的甲基化位点。这种甲基化分布的改变，导致了肿瘤抑癌基因的表达受抑制，并伴随着原癌基因表达的增加，从而进一步推动了肿瘤的发生、发展。

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