尽管以anti-PD-(L)1和anti-CTLA4为代表的免疫治疗在临床治疗中取得了令人鼓舞的效果，但免疫治疗的总体响应率仍不足25%。研究认为，肿瘤新抗原的数量，T细胞浸润的程度以及天然感知（innate sensing）的强弱等因素都与免疫治疗的效果密切相关。

然而，作为免疫治疗的直接靶点，如何提升肿瘤内T细胞的数量和功能仍是亟待解决的科学问题。IL-2、IL-7、IL-15等细胞因子不仅能够有效的扩增T细胞，并且在T细胞的活化和分化过程中都起到了重要的作用。因此，细胞因子一直以来都是肿瘤免疫治疗的热点之一。尽管高剂量IL-2已经被应用于肾细胞癌的治疗，但治疗引起的副作用仍是限制该疗法广泛应用的主要因素。与此同时，是否细胞因子能够克服免疫检验点阻断治疗的抵抗性也尚未得到证明。

间充质干 细胞（MSC）通常被用于治疗慢性炎症和组织损伤。傅阳心教授实验室近期的研究成果表明，MSC也可以通过递送免疫分子来重塑免疫微环境，激 活抗肿瘤免疫反应，而并不引起明显的副作用。提示MSC可以作为新型细胞治疗手段来靶向实体肿瘤。

2022年12月6日，清华大学医学院教授团队在Nature Cell Biology期刊发表了题为：IL-2 delivery by engineered mesenchymal stem cells reinvigorates CD8+ T cells to overcome immunotherapy resistance in cancer的研究论文。

该研究发现，内源性细胞因子IL-2对于维持肿瘤内CD8 T细胞的数量和功能起到了至关重要的作用。而阻断IL-2信号通路后，免疫检验点阻断治疗的效果就完全消失了。作者通过改造间充质干 细胞，实现了靶向肿瘤的可控性IL-2递送，在多种小鼠肿瘤模型上有效的控制了肿瘤，并能够打破anti-PD-L1的耐药性。与此同时，该细胞疗法并没有产生明显的副作用。

进一步的机制研究表明，SIL2-EMSC治疗依赖于肿瘤内预先存在的CD8 T细胞，尤其是扩增了PD1+TIM3-亚群。SIL2-EMSC治疗不仅能够有效改善化疗以及免疫治疗的效果，并且在人源化小鼠模型中同样展现出了良好的抗肿瘤效果，为新一代免疫治疗策略的开发提供了全新的思路。

研究团队首先通过单细胞测序比较了早期（10天）和晚期（20天）肿瘤内CD8 T细胞的基因表达。结果表明，晚期肿瘤内的T细胞具有高度耗竭的表型，伴随着减弱的IL-2信号。进一步的实验表明，晚期肿瘤里PD1+TIM3-的细胞亚群，特别是干 细胞样耗竭CD8T细胞(TSLE : Tcf1+PD1+TIM3-TOX+CD44+CD8+)的比例明显降低，而PD1+TIM3+细胞亚群，特别是终端耗竭CD8 T细胞(TTE: Tcf1-PD1+TIM3+TOX+CD44+CD8+)的比例显著增加。

与此同时，IL-2的蛋白水平和STAT5的磷酸化水平也显著降低。证明IL-2在维持T细胞的功能和控制肿瘤生长中起到了重要的作用。而当阻断IL-2受体后，CD8 T细胞的数量显著降低，并且anti-PD-L1的治疗效果也完全消失。综上，IL-2在抗肿瘤免疫反应中，特别是免疫检验点阻断治疗中起到了至关重要的作用。

课题组前期研究成果表明，超级IL-2突变体（SIL2,与α受体亲和力降低，与β受体亲和力增加）能够产生比野生型IL-2更好的治疗效果。然而，治疗后的肿瘤仍然有一定比例的复发。同时，瘤内注射的蛋白仍然会进入到外周循环中引起副作用。为了解决以上问题，实现靶向肿瘤组织的IL-2递送。研究团队利用MSC的肿瘤嗜性，对其进行了进一步的改造，使其获得了以下特性：1.表达醌氧化还原酶（NQO1），增强在肿瘤微环境中的存活能力；2.引入缺氧反应元件（HRE），实现在低氧环境中特异性的SIL2分泌。体内实验表明，SIL2-EMSC能够在肿瘤组织存活8天，并能在MC38、B16、CT26和4T1等多种肿瘤模型中控制肿瘤。更重要的是，在晚期肿瘤中，SIL2-EMSC能够与ICB产生协同抗肿瘤效果，并避免了治疗引起的副作用。

机制研究表明，SIL2-EMSC治疗依赖于肿瘤内浸润的CD8 T细胞。治疗后，CXCR5+的PD1+TIM3-干 细胞样T细胞比例增加，而CD39+的PD1+TIM3+终端耗竭T细胞比例降低。PD1+TIM3-与PD1+TIM3+细胞相比，表达更高的IL2β受体，并具有更低的细胞凋亡。在SIL2-EMSC的作用下成为肿瘤组织中的主要细胞亚群，通过分泌IFNγ实现肿瘤杀伤。经过SIL2-EMSC治疗后，小鼠不仅产生了抗原特异性T细胞反应和记忆性T细胞，并且能够通过肿瘤引流淋巴结实现对转移肿瘤和远端肿瘤的控制。

研究团队对SIL2-EMSC治疗的临床转化潜力进行了初步的探索。在人源化小鼠模型中，SIL2-EMSC也能够展现出良好的抗肿瘤活性，促进TCF1阳性的CD8 T细胞分化，并能够与ICB治疗产生协同治疗效果。作为细胞治疗重要的评价指标之一，他们还对SIL2-EMSC治疗的安全性进行了评价。SIL2-EMSC不仅能够被宿主的免疫系统清除，而且由于EMSC表达NQO1，使用靶向NQO1的化疗药β-lapachone也能够实现EMSC的清除。而且β-lapachone导致的DNA损伤能够引起宿主的innate sensing，进一步增强针对肿瘤的适应性免疫反应。

综上所述，该研究证明了细胞因子IL-2在免疫治疗中影响肿瘤内T细胞命运的重要作用。开发了利用间充质干 细胞来靶向肿瘤组织递送细胞因子的全新治疗策略。为细胞治疗和肿瘤靶向递送提供了新的思路。

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