导读：长期以来，蛋白质STAT5一直是对抗癌症的一个有吸引力的靶标，但经过数十年的研究，它被归入“不可成药”类别。现在，密歇根大学罗格尔（Rogel）癌症中心的研究人员发现了一种新方法。

通过利用细胞垃圾处理功能，研究人员发现他们可以从细胞培养物和小鼠中消除STAT5，为癌症治疗的潜在发展奠定基础。研究论文“A selective small-molecule STAT5 PROTAC degrader capable of achieving tumor regression in vivo”近日发表在《Nature Chemical Biology》。

1、研究背景

STAT5在一些血癌的发展和进展中起着关键作用。但是，确定阻断STAT5的小分子抑制剂的工作受到了阻碍。先前的研究发现，设计一种与STAT5结合的具有高亲和力的药物十分具有挑战性，这是衡量它们结合程度的指标。即使发现化合物与蛋白质结合，它也可能无法进入细胞和组织，也很难找到一种仅抑制STAT5而不影响任何其他STAT蛋白的化合物。

Shaomeng Wang博士表示：他的实验室一直在研究一种针对蛋白质降解的新药开发方法。这是细胞内自然发生的功能，可以去除不需要的蛋白质。把这一过程想象成垃圾处理：当不再需要蛋白质来保持身体健康时，这种机制会从细胞中去除不需要或受损的蛋白质。

2、研究进展

使用这种方法，Wang的实验室鉴定了一种蛋白质降解剂AK-2292，作为STAT5A和STAT5B亚型的第 一个有效和选择性小分子降解剂，可以用它靶向并去除STAT5。该化合物对STAT5具有高度特异性，对其他STAT蛋白没有影响。它被细胞系和小鼠模型有效地吸收，并被发现可以阻止人慢性粒细胞白血病（CML）细胞系中的细胞生长，并在CML小鼠模型中诱导肿瘤消退。

AK-2292诱导STAT5A / B蛋白的降解，与所有其他STAT蛋白和6，000多种非STAT蛋白相比具有出色的选择性，导致细胞中STAT5活性的选择性抑制。AK-2292在正常小鼠组织和人慢性粒细胞白血病（CML）异种移植组织中有效诱导STAT5耗竭，并在两种CML异种移植小鼠模型中以耐受性良好的剂量方案实现肿瘤消退。AK-2292不仅是研究STAT5生物学和选择性STAT5蛋白耗竭和抑制的治疗潜力的强大研究工具，而且是开发STAT5靶向治疗的有前途的先导化合物。

3、研究意义

蛋白质降解剂的工作原理是从肿瘤细胞和组织中消除STAT5蛋白，这与传统上设计为与蛋白质结合并干扰其功能的小分子抑制剂不同。

Wang博士说：“在过去的20年里，人们一直在这个领域工作，但并没有针对STAT5的小分子进入临床开发。我们的研究克服了一些主要问题，也是其他科学家面临的研究障碍。这项研究表明，STAT5可以通过蛋白质降解方法靶向。这是一个新的，令人兴奋的方向，可用于开发靶向STAT5的潜在药物分子，用于治疗这种蛋白质在其中发挥重要作用的癌症。这种化合物为我们提供了一个非常坚实的基础，可以进行进一步优化，以确定我们终末可以进入临床开发的化合物。”

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