导读：任何癌细胞，无论其耐药性如何，都无法在细胞培养物中存活下来。然而，在生物体中，癌症的治疗受到杀死或破坏正常细胞的限制。选择性保护正常细胞免受化疗将增加治疗窗口，改善治疗结果。毋庸置疑，减少副作用和提高生活质量对癌症患者来说，非常重要。

癌症治疗受到正常细胞毒性和癌细胞耐药性的限制。矛盾的是，对某些疗法的癌症耐药性可用于保护正常细胞，同时通过使用拮抗药物组合（包括细胞毒性和保护性药物）选择性地杀死耐药癌细胞。近日，国外研究团队在《Oncotarget》发表研究论文“Selective protection of normal cells from chemotherapy, while killing drug-resistant cancer cells”，根据癌细胞耐药的机制，可以使用CDK4 / 6，半胱天冬酶，Mdm2，mTOR和有丝分裂激酶的抑制剂实现对正常细胞的保护。当正常细胞受到保护时，可以通过添加协同药物进一步增强多药组合的选择性和效力，理论上可以消除致命的癌症克隆，副作用小。

1、解开谜题

我们能否杀死耐药细胞，同时保留敏感细胞？

考虑配对细胞系：选择对阿霉素（DOX）耐药的亲本（敏感）癌细胞系和耐药细胞。（在临床类比中，DOX耐药癌细胞的出现意味着治疗失败）。DOX杀死亲本细胞并保留DOX抗性细胞。相比之下，任务是杀死DOX抗性细胞和备用亲本细胞。

如何杀死DOX抗性细胞，保留敏感细胞？

为了避免杀死亲本细胞，我们可能会降低DOX（Low-DOX）的浓度，然后导致亲本细胞中的细胞周期停滞而不是细胞死亡。但是，低DOX不会影响抗DOX。

研究中使用的DOX抗性细胞仍然对其他一些药物敏感，包括紫杉醇（紫杉醇，PTX），它可以杀死有丝分裂中的增殖细胞。正如预期的那样，PTX杀死亲本细胞和抗性细胞。但目标是仅杀死DOX抗性细胞。乍一看，这项任务是不可能的。一种药物无法实现对耐药细胞的选择性杀伤。它可以通过结合低DOX和PTX来实现。低DOX在亲本细胞中引起细胞周期停滞，但在Dox抗性细胞中不会导致细胞周期停滞，从而继续增殖。然后，PTX在有丝分裂中杀死这些增殖细胞，而亲本细胞受到低DOX诱导的细胞周期停滞的保护。因此，低DOX和PTX的组合只能杀死DOX抗性细胞。

低DOX和PTX的组合是半拮抗的：低DOX可防止PTX导致的细胞死亡。其次，靶细胞对DOX耐药，对PTX敏感，而受保护细胞对两种药物都敏感。

2、选择性杀伤表达Pgp/MRP的细胞

选择性杀死MDR细胞的简单组合是对抗性组合，包括（a）细胞凋亡诱导药物和（b）细胞凋亡抑制剂。诱导细胞凋亡的药物不应是Pgp/MRP1的底物。例如，泛CDK抑制剂黄素吡啶醇（Alvocidib）在亲本和多药耐药HL60细胞中诱导细胞凋亡。抗凋亡药物半胱天冬酶抑制剂z-DEVD-fmk是Pgp/MRP1的底物，从MDR细胞中泵出。黄酮吡啶醇和z-DEVD-fmk的组合杀死MDR细胞，同时保留亲本细胞。

半胱天冬酶抑制剂（CI）选择性地保护正常细胞免受化疗诱导的细胞凋亡，而不保护多重耐药癌细胞。黄吡啶醇（以红色显示，作为细胞毒性/致死药物）可诱导细胞凋亡。半胱天冬酶抑制剂Z-DEVD-fmk（绿色）可以阻止细胞凋亡，但多重耐药癌细胞将其泵出。

联合细胞抑制和细胞周期特异性细胞毒性药物称为环疗法。对于环状疗法，耐药癌细胞必须对细胞抑制药物具有抗药性，然后才能被细胞周期特异性细胞毒性药物杀死。通常，对细胞周期停滞的抵抗是由于p53，Rb和其他肿瘤抑制因子的丧失以及有丝分裂激酶的过度激 活而导致的癌细胞周期的普遍失调。

3、研究结论

近二十年来，Mdm-2抑制剂未能成功被批准为抗癌疗法。此外，Mdm-2抑制剂不可避免地通过用wt p53抑制癌细胞的生长来选择mt p53。正如有人问的那样，“我们能克服对MDM-2抑制剂的耐药性吗？也许是，也许不是。但是，我们为什么要让癌症治疗的任务变得如此困难呢？即使没有对治疗的抵抗力，治疗癌症也已经很困难了。当耐药性发展时，为什么不改用另一种疗法（同时利用对mdm-2抑制剂的耐药性来选择性保护正常细胞免受这种疗法的影响）？

考虑一个场景。通过诱导wt p53，mdm-2抑制剂（例如nutlin-3）可以用wt p53杀死或阻止癌细胞。这必须选择含有突变体p53的耐药细胞作为示例。然后，较低剂量的nutlin-3可用于选择性保护正常细胞（例如骨髓细胞）免受化疗。这种组合可以选择性地杀死对nutlin-3具有抗性的癌细胞，选择对nutlin-3敏感的癌细胞。当组合治疗失败时，肿瘤再次对nutlin-3敏感，并且可以重复循环。

对正常细胞的选择性保护可能会改变癌症的治疗。特别是当靶向治疗失败时，患者可以接受利用这种抵抗力的治疗。一些低剂量的靶向药物可以重新用作保护剂。当正常细胞受到保护时，可以设计更有效的协同药物组合，并且可以使用潜在的更高剂量或治疗持续时间。选择耐药性的标准疗法可以依次应用。重复这样的循环可能会延长癌症患者的寿命。

参考资料：

https://www.oncotarget.com/article/28382/text/

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