RNA药物近年来取得了快速进展，尤其是mRNA新冠疫苗带动了整个领域发展进步，更多mRNA疗法进入到临床试验阶段。

而伴随着mRNA的修饰、递送等技术的发展，基于mRNA的蛋白质替代治疗应运而生，目前已成为mRNA较常见的应用之一。根据2021年9月发表在Nature Review的综述预测，2035年全 球mRNA预防性疫苗市场规模将达到120-150亿美元；个性化肿瘤疫苗市场规模约70-100亿美元；蛋白替代疗法等市场规模也将达40-50亿美元，可见mRNA蛋白质替代治疗已在mRNA领域占有一席之地，未来或将迎来更大的发展。

蛋白质替代治疗即引入治疗性抗体和功能蛋白，通过注射mRNA转染至体细胞后翻译出蛋白质，以替换异常蛋白质或作为缺乏蛋白质的补充，目前已在遗传性代谢疾病、实体瘤、心血管疾病等领域得到初步应用。

现阶段相较于在肿瘤、传染性疾病领域，mRNA蛋白替代疗法研发还尚在早期探索中，但根据现有临床结果显示其应用潜力巨大，已初步验证了其安全性以及疗效。目前在此领域进度较快的是阿斯利康/Moderna、BioNtech、Arcturus therapeutics等，大多数均在早期（临床I期及之前）研究中。而就国内而言，由于mRNA技术起步较晚以及鉴于蛋白替代疗法的前，目前仅 有小部分公司涉足在此领域，包括艾博生物、丽凡达生物等，且均还处于早期探索或临床前研发阶段。

Moderna：mRNA-3927、mRNA-3705、mRNA-3745

Moderna公司开发的mRNA-3927通过编码线粒体酶丙酰辅酶A羧化酶（PCC）的α和β亚基，经由脂质纳米颗粒递送进患者体内，尝试使机体恢复PCC酶表达功能，以治疗丙酸血症（PA）。此前，mRNA-3927已获得FDA快速通道资格、孤儿药资格认定以及儿科罕见疾病资格。

目前，该疗法已进入到2期临床试验，该公司表示，这是首 个检验mRNA疗法作为细胞内蛋白替代疗法的临床试验。根据今年9月Moderna公司召开的研发日活动中披露，目前已经有10名参与者接受了mRNA-3927治疗，其中3名参与者接受治疗超过1年，试验已经完成超过120剂静脉输注给药。截至目前为止，mRNA-3927表现出良好的耐受性，未发现剂量限制性毒性和药物相关严重不良事件，没有患者因为安全性而停止试验，唯 一的药物相关不良反应为轻度和中度输液相关反应。

同时，生物标志物研究显示，接受mRNA-3927治疗的8位患者中有7位的生物标志物3-HP水平有所降低，而且接受较大剂量mRNA-3927治疗的患者3-HP水平平均降低幅度较大。

此外，试验结果显示，每两周一次mRNA-3927的治疗可以将患者的代谢失代偿事件（MDEs）风险降低48%。

mRNA-3705由编码人类MUT的mRNA组成，旨在指导机体恢复甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶（MUT）的表达，以治疗甲基丙二酸血症（MMA）MUT型患者。此前，mRNA-3705已被美国FDA授予孤儿药和罕见儿科疾病认定，同时这也是该公司进入临床开发阶段的第二款罕见病疗法，并于8月17日在1/2期临床试验中完成首 例患者给药。目前该公司正在英国、加拿大和美国招募参与者，预计2023年会有试验的初步数据。

mRNA-3745是一款编码葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的mRNA疗法，用于治疗糖原贮积病1a（GSD1a）。目前mRNA-3745正在1期单次递增剂量研究中接受评估，初步数据显示在已经接受静脉输注治疗的两位患者中未发现严重不良事件和实验室检测指标的具有意义的改变。而且在接受治疗后，两位患者在接受空腹挑战测试时血糖水平均能在更长时间维持在低血糖阈值以上。

阿斯利康/Moderna：AZD8601

Moderna与阿斯利康合作开发的AZD8601是一款编码血管内皮生长因子（VEGF-A）的mRNA疗法，AZD8601旨在通过在局部诱导VEGF-A蛋白的表达，促进支配供血不足的心肌区域的新血管再生，从而改善心脏功能，减少心脏损伤。

在I期临床试验中，AZD8601表现出良好的安全性，并且皮内注射AZD8601在提高局部VEGF-A蛋白表达水平的同时，暂时提高了皮肤血流，表现出促进血管再生的潜力。目前，AZD8601已经进入2期临床阶段。

BioNtech

BioNtech在此领域设计了Ribomab系列产品，设计的目的是希望进入体内的mRNA能在体内表达特异抗体，起到治疗作用。包括BNT141、BNT142、BNT151、BNT152、BNT153。其中BNT141是该系列的第 一款产品，适应症为实体瘤，可以在体内编码分泌型的IgG抗体。目前，5款疗法均还处于1期或1/2期临床试验阶段，适应症均为实体瘤。

Arcturus therapeutics：ARCT-810、ARCT-032

ARCT-810是一种mRNA替代疗法，旨在使OTC缺乏患者的自身肝细胞能够自然产生健康的功能性OTC酶，以治疗鸟胺酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症。ARCT-810利用Arcturus公司专有的LUNAR®脂质介导给药平台，可安全有效的将OTC mRNA递送到肝细胞。此前，该疗法已获FDA孤儿药资格认定。

在OTC缺乏症小鼠模型的临床前数据表明，给药ARCT-810可使鸟氨酸转氨酶蛋白表达和活性增强，从而改善尿素生成和血浆氨，并提高存活率。目前，该疗法正在一项随机、双盲、安慰剂对照、嵌套式单剂量和多剂量递增设计的2期临床研究中进行评估。

此外，该公司另一款mRNA替代疗法ARCT-032正处于临床前研究，用于治疗囊性纤维化(CF)。

整体而言，在mRNA领域，目前的临床工作集中在疫苗接种、蛋白质替代疗法和遗传疾病的治疗上。其中，蛋白替代疗法作为mRNA的一个新兴领域，其安全性和疗效已经得到了充分验证。

但目前此治疗模式还尚处于起步阶段，也将意味着会面临更多的挑战。首 先是如何将mRNA递送到所有目标器官和细胞中，实现较佳的治疗效果。如某些蛋白需要进一步PTM（如糖基化与蛋白水解）才能充分发挥功能。而PTM对蛋白的修饰作用可能是组织依赖性的，而不仅仅取决于mRNA的序列，这进一步说明mRNA需要特异性递送至目标组织。

此外，mRNA蛋白替代疗法在耐受性问题、重复给药问题、脂质蓄积带来的安全性风险等方面也提出了新的挑战。

属于mRNA蛋白替代疗法的时代或才刚开启，相信未来通过mRNA制造和细胞内递送方法等方面的设计进步，将进一步加速蛋白替代疗法的临床转化，为患者带来全新的治疗模式。

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