当地时间2023年2月27日，SpringWorks Therapeutics公司宣布，FDA接受其口服特异性γ-分泌酶小分子抑制剂Nirogacestat的新药申请（NDA），用以治疗硬纤维瘤成人患者。此次NDA申请主要基于临床3期研究DeFi的结果。同时，FDA授予此申请优先审评资格，并预计于2023年8月27日前完成审查。FDA目前并不打算针对此申请召开咨询委员会讨论。

关于Nirogacestat

Nirogacestat是一款口服特异性γ-分泌酶小分子抑制剂。该品种目前处于拟用于治疗多发性骨髓瘤的临床2期研究，处于卵巢癌治疗的临床2期研究。Nirogacestat曾获得FDA授予快速通道资格、突破性疗法认定用以治疗患有进行性、不可切除、复发/难治性硬纤维瘤或深层纤维瘤病患者。

γ-分泌酶能够切割多种跨膜蛋白复合物，包括Notch蛋白，Notch蛋白被认为能够激 活导致硬纤维瘤生长的信号通路。研究还表明，γ-分泌酶可以直接切割膜结合B细胞成熟抗原（BCMA），导致细胞表面释放BCMA胞外域（ECD）。通过抑制γ分泌酶，可以保留膜结合BCMA，增加靶密度，同时降低可溶性BCMA ECD的水平，其可作为BCMA定向治疗的诱饵受体。

Nirogacestat除了可以治疗硬纤维瘤或深部纤维瘤病外，在多发性骨髓瘤的治疗中还能增强BCMA靶向疗法的效果。SpringWorks还与多家公司达成研发协议，在多发性骨髓瘤患者中检验它与B细胞成熟抗原（BCMA）靶向疗法联用的效果。SpringWorks还与Fred Hutchinson癌症研究中心和Dana-Farber癌症研究所建立了研究合作关系，以进一步确定Nirogacestat调节BCMA的能力，并使用各种临床前多发性骨髓瘤模型加强BCMA导向治疗。

值得一提的是，Nirogacestat曾用名PF-03084014，起初由辉瑞开发用于治疗阿尔兹海默症。Nirogacestat从2006年12月开始阿尔兹海默症1期临床开发，2009年即停止阿尔兹海默症临床研究。2008年开始癌症1期临床，SpringWorks在2017年从辉瑞分离后继续推进Nirogacestat的临床开发。

γ-分泌酶复合物是由四个膜整合蛋白组成：Presenilin（PS1或PS2），Aph-1，Pen-2和Nicastrin，包含19个跨膜段（TMs）和一个大的细胞外结构域（ECD）的复合体，γ分泌酶通过底物裂解控制许多重要的细胞功能。

全 球范围内参与γ-分泌酶靶点药物研发的企业众多，BMS、礼来、罗氏等巨头均有布局。Nirogacestat处于第 一研发梯队，有望很快上市。有6款处于临床I期至临床III研究阶段，其余在临床前研究阶段。

关于临床研究DeFi

这一随机双盲、安慰剂对照的3期临床试验，142名患者随机接受一天两次150 mg Nirogacestat或安慰剂的治疗。临床研究的主要终点是每个盲态独立中心阅片的无进展生存期（PFS），预设的次要终点是安全性、客观缓解率（ORR）和患者报告结局（PROs）。

试验结果显示，Nirogacestat达到临床试验的主要终点，显著改善患者的无进展生存期，将患者疾病进展风险降低71%（HR=0.29，95% CI：0.15-0.55，p<0.001）。而且，临床试验达到所有关键次要终点。安全性方面，Nirogacestat耐受性良好，安全性可控。

关于硬纤维瘤

硬纤维瘤是一种罕见的侵袭性、局部侵袭性和潜在的软组织病态肿瘤。虽然硬纤维瘤不转移，但复发率较高。它可能快速侵袭周围的健康组织，造成严重疼痛，内出血，动作范围受限，甚至死亡。硬纤维瘤的确切病因仍不清楚，尽管它们经常与先前的创伤或手术切口有关。在分子水平上，硬纤维瘤的特征是β-catenin基因ctnb 1或腺瘤性息肉病基因的突变。

硬纤维瘤常见于20-44岁的患者，女性患病率高2-3倍。据估计，美国每年有1000-1650例新诊断病例。历史上，硬纤维瘤的治疗方法为手术切除，然而在手术切除后肿瘤复发率非常高，导致疗效不佳。目前没有获批疗法治疗硬纤维瘤。

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